ILUSIÓN ROMERO1,2, PATRICIA VELÁSQUEZ3, ANDREA PESTANA4

  1. Especialista en Periodoncia, Universidad Central de Venezuela. Caracas.
  2. Profesora Agregada de la Cátedra de Periodoncia de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela. ORCID logo: 0000-0002-9970-6120.
  3. Estudiante de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela. Preparadora de la Cátedra de Periodoncia FDO-UCV. ORCID logo: 0000-0002-2693-5061
  4. Estudiante de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela. Preparadora de la Cátedra de Periodoncia FDO-UCV. ORCID logo: 0000-0002-8806-8194

Resumen

La periodontitis es una enfermedad crónica e inflamatoria que afecta al soporte periodontal de los dientes y puede influir en la salud general, afectando la calidad de vida del paciente. La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa y progresiva que afecta la capacidad cognitiva del paciente, disminuyendo la memoria, el lenguaje y aprendizaje de los pacientes. El objetivo de la investigación es realizar una revisión narrativa para describir la posible vinculación entre la periodontitis y el Alzheimer. Los microorganismos periodontopatógenos producen una respuesta inflamatoria que, por vía sistémica, puede desencadenar un mecanismo inflamatorio dentro del sistema nervioso central.

La respuesta del hospedero es liberar gran cantidad de moléculas proinflamatorias que comprometen la barrera hematoencefálica sobreestimulando a las células microgliales, esto conduce a la destrucción de neuronas vitales y al mantenimiento de la inflamación crónica que contribuye a la progresión del Alzheimer. También la periodontitis puede favorecer la formación de placas ateromatosas que afectan la integridad vascular siendo éste un factor a considerar en el desarrollo de la patología cerebrovascular. A pesar que son pocos los estudios clínicos experimentales,  se puede apreciar que existe una  correlación entre ambas enfermedades y es necesario que el odontólogo  conozca de esta relación para que pueda ayudar en el control de los factores de riesgo.

PALABRAS CLAVES: inflamación, periodontitis, enfermedad de alzheimer, mantenimiento periodontal, factores de riesgo.

Abstract

Periodontitis is a chronic and inflammatory disease that affects the periodontal support of the teeth and can influence general health, affecting the quality of life of the patient. Alzheimer’s disease is a progressive and neurodegenerative condition that affects the cognitive capacity of the patient, decreasing the memory, language and learning of patients. The objective of the research is to carry out a narrative review to describe the possible link between periodontitis and Alzheimer’s. Periodontopathogenic microorganisms produce an inflammatory response that, systemically, can trigger an inflammatory mechanism within the central nervous system.

The host’s response is to release a large amount of pro-inflammatory molecules that compromise the blood-brain barrier, overstimulating microglial cells, this leads to the destruction of vital neurons and the maintenance of chronic inflammation that contributes to the progression of Alzheimer’s. Periodontitis can also favor the formation of atheromatous plaques that affect vascular integrity, this being a factor to consider in the development of cerebrovascular disease. Although there are few experimental clinical studies, it can be seen that there is a correlation between both diseases and it is necessary for the dentist to know about this relationship so that he can help in the control of risk factor.

Introducción

Con los avances de la ciencia moderna, la simplificación de los estudios y el uso de la tecnología, se  pueden lograr analizar con más detalle  las enfermedades  y   el origen  de las mismas. En la actualidad, existen numerosas enfermedades sistémicas que se han relacionado con la enfermedad periodontal, ya que pueden compartir un factor etiológico similar que pudo ser adquirido a través del ambiente,  al estilo de vida o de forma genética y éstas pueden afectar la inflamación periodontal a través del sistema inmunológico o de otros mecanismos. Lo interesante de esto es que se relacionan con la pérdida del aparato de inserción periodontal en mayor o menor grado. 

El Alzheimer es un trastorno degenerativo progresivo que se ha descrito desde hace varias décadas, su estudio desde un  principio se orientó al área de la neurología, sin embargo actualmente se están evaluando los posibles mecanismos que vinculan a esta enfermedad con la periodontitis, se toma en cuenta la evaluación  bucal de los pacientes y cómo  el profesional de la odontología juega un papel preponderante en el control de los factores de riesgo para el avance de ambas enfermedades y puede ayudar a evitar su proliferación, llevando la información a los pacientes y familiares de la importancia de los controles odontológicos  y sus beneficios.

 

Periodontitis

blank
Periodontitis en paciente con enfermedad de Alzheimer

La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica, multifactorial, asociada con una disbiosis en la biopelícula dental, caracterizada por la destrucción progresiva del aparato de soporte de los dientes y se puede evaluar radiográficamente. Sus características principales incluyen: la pérdida del soporte del tejido periodontal, que se manifiesta a través de la pérdida de inserción clínica y la pérdida ósea alveolar, la presencia de sacos periodontales y hemorragia gingival.1 Está asociada a bacterias anaerobias Gram negativas2 y se puede producir por una respuesta exagerada del sistema inmunológico hacia los patógenos periodontales.

La periodontitis se considera un problema de salud pública importante debido a su alta prevalencia, y a su capacidad para provocar pérdida de dientes y discapacidad, afectar negativamente la masticación, la estética, además, de afectar la calidad de vida del paciente. El nuevo esquema de clasificación de las enfermedades y condiciones periodontales y periimplantarias del 2018 clasifica a la periodontitis de la siguiente manera: 

  1. Periodontitis
  2. Periodontitis como una manifestación directa de enfermedad sistémica 
  3.  Periodontitis necrosante.1

Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una condición neurodegenerativa, irreversible y progresiva.3,4 Es considerada una de las afecciones relacionadas con el envejecimiento y se considera de origen multifactorial.  Se caracteriza por la pérdida lenta, y progresiva de una o más funciones cognitivas.5,6 Es el tipo más frecuente de demencia, se manifiesta por una disminución progresiva de la memoria, el pensamiento, el lenguaje y la capacidad de aprendizaje, que finalmente no vuelve a recuperarlas.7,8

Es el mayor problema de salud en sujetos de edad avanzada en el mundo. La incidencia del Alzheimer se incrementa significativamente con la edad, alcanzando casi el 50% en personas con 85 años.9 Su prevalencia mundial está aumentando y hasta ahora no se ha encontrado un tratamiento eficaz para controlar la enfermedad.10 La evidencia epidemiológica sugiere que la educación y el ejercicio físico pueden proteger contra la enfermedad de Alzheimer, mientras que la hipertensión y la diabetes tipo II influyen negativamente en el riesgo.11 

Las características cardinales de la patología de Alzheimer son: las placas seniles insolubles extracelulares formadas por el péptido β-amiloide y los ovillos neurofibrilares intraneuronales. Las consecuencias de estos procesos patológicos incluyen neurodegeneración con pérdida sináptica y neuronal. 12,13,14

La formación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares en la neocorteza frontal y los sistemas límbicos del cerebro15 son un componente central del Alzheimer.  Estos metabolitos se forman por la conversión de la proteína precursora de amiloide (APP) en β péptidos amiloides (Aβ) .16

La plasticidad sináptica alterada y la pérdida sináptica se correlacionan con la disfunción cognitiva. La inflamación intracerebral crónica, también es un factor fundamental que impulsa la neurodegeneración en forma de microglía activada. La hipótesis amiloide de Hardy y Selkoe se basa en factores intracerebrales, especialmente que Aβ es fundamental para la patogénesis del Alzheimer. Las especies reactivas de oxígeno / nitrógeno y la activación crónica de la cascada del complemento son todas características de la patología inflamatoria del Alzheimer atribuida a la deposición de Aβ.17

blank

El diagnóstico definitivo requiere una evaluación post mortem del tejido cerebral, aunque los marcadores de líquido cefalorraquídeo y tomografía por emisión de positrones combinados con varios criterios clínicos relativamente nuevos, pueden ayudar al diagnóstico en pacientes vivos.18 Los tratamientos actuales disponibles mejoran la calidad de vida del paciente cuando se indican en el momento apropiado durante el curso de la enfermedad; sin embargo, no cambian el curso de la enfermedad.19,20

El Alzheimer puede ser de inicio temprano o tardío. Se cree que el inicio temprano está determinado genéticamente; mientras que el inicio tardío o esporádico, que incluye a la mayoría de los pacientes, es el resultado de la interacción entre factores genéticos y ambientales. La edad es un factor de riesgo importante para el Alzheimer. Otros factores de riesgo para el inicio tardío incluyen: antecedentes familiares, educación, dieta alta en grasas, hipertensión, diabetes, antecedentes de traumatismo craneoencefálico y genes de susceptibilidad como la apolipoproteína E (APOE).21

Se estima que casi la mitad de los casos a nivel mundial podrían ser atribuibles a siete factores de riesgo comunes potencialmente modificables. Las modificaciones efectivas en la dieta, medicamentos, exposiciones bioquímicas en el plasma, afecciones psicológicas, exposiciones ocupacionales, enfermedades preexistentes y estilo de vida pueden ser opciones prometedoras para estrategias preventivas ante la enfermedad de Alzheimer.22

Relación entre la enfermedad de Alzheimer y la Periodontitis

Watts et al. Sugieren una asociación de tres puntos entre el Alzheimer y la periodontitis. Los tres mecanismos básicos son: los efectos directos de los periodontopatógenos y sus productos; efectos indirectos de la respuesta del hospedero y los efectos sobre la integridad vascular (Figura 1).23

Efectos directos de los periodontopatógenos y sus productos

Las espiroquetas, la Porphyromonas gingivalis y el Treponema denticola son microorganismos comúnmente aislados en la periodontitis de moderada a severa.21 Se ha identificado la presencia de éstos patógenos periodontales Gram negativos en tejidos cerebrales humanos post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer24,25, lo que sugiere que las bacterias periodontopatógenas pueden invadir el cerebro por la circulación sistémica, así como por las vías nerviosas periféricas. La presencia de treponemas en los ganglios trigeminales, es un ejemplo típico de la invasión de microorganismos a través de las vías neuronales, los cuales provocan un mecanismo inflamatorio dentro del SNC.24,26,27 

Por otra parte, una gran cantidad de datos respalda la idea que P. gingivalis es un evasor maestro del sistema inmune del hospedero, lo que permite que las bacterias pasen sin ser detectadas por los fagocitos circulantes, y proporciona un mecanismo de transporte potencial para el movimiento de P. gingivalis a través de la circulación sistémica.28,29,30,31,32

Las cepas de P. gingivalis acceden al SNC durante las etapas saludables, pero solo aquellos individuos con rasgos de susceptibilidad inflamatoria pueden desarrollar componentes inflamatorios progresivos propios de enfermedades neurodegenerativas.33

Efectos indirectos de la respuesta del hospedero

Debido a la interacción entre los patógenos periodontales y la respuesta del hospedero, se libera una gran cantidad de marcadores inflamatorios (p. Ej., Interleucina [IL] -1β, IL-6, proteína C reactiva y factor de necrosis tumoral α) que pueden tener un papel fundamental en la neuroinflamación.34

El aumento de los niveles de TNF-α, en la circulación sistémica de pacientes con Alzheimer, se ha relacionado con la presencia de microorganismos periodontopatógenos (es decir, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Tannerella forsythia y Porphyromonas gingivalis), así como los anticuerpos contra dichos patógenos.35,36

Además, se observaron niveles más altos de anticuerpos contra A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythia, F. nucleatum y P. intermedia en pacientes de edad avanzada con enfermedad de Alzheimer, en comparación con los controles sanos.35,37

Los microorganismos periodontopatógenos y la respuesta del hospedero provocan un aumento en los niveles de citocinas proinflamatorias en la circulación, lo que resulta en un estado de inflamación sistémica/periférica. Estas moléculas proinflamatorias son capaces de comprometer la barrera hematoencefálica y entrar en las regiones cerebrales. Esto conduce a la preparación/activación de las células microgliales y las repercusiones adversas que conducen al daño neuronal.27

Dicha respuesta de las células microgliales contribuye a la patogénesis del Alzheimer, en lugar de proporcionar una respuesta protectora a las señales inflamatorias sistémicas. Las células microgliales ahora denominadas “células microgliales activadas o en estado hiperreactivo” alteran su morfología y secretan antígenos celulares, lo que a su vez da como resultado una expresión descontrolada de factores proinflamatorios.38,39,40

Las bacterias y/o sus componentes inmunogénicos, a la concentración apropiada, inician las vías de señalización inmunitarias innatas clásicas a través de mecanismos TLR-2 y TLR-4, por lo que la liberación de citocinas por microglia es una consecuencia inevitable. La liberación crónica de citocinas eventualmente cambiará la permeabilidad en la barrera hematoencefálica. Bajo concentraciones apropiadas de lipopolisacárido/peptidoglicano, la señalización de TLR-2 y TLR-4 y la liberación de especies reactivas de oxígeno/nitrógeno como iones superóxido, la secreción de citocinas y la activación del sistema del complemento se vuelven inseparables. Juntos, estos factores conducen a la destrucción de neuronas vitales y al mantenimiento de la inflamación crónica con consecuencias para el desarrollo de la enfermedad.41,42,43,44

El metabolismo amiloide puede verse influenciado por estas moléculas inflamatorias, desencadenando la producción de Aβ y fosforilación de la proteína tau, lo que resulta en daño neuronal y deterioro cognitivo que precede al desarrollo de AD.45,46

En términos de tiempo, la cronicidad de la inflamación de estas dos enfermedades en discusión, se encuentra que la periodontitis se presenta por lo general después de los 30 años de edad, mientras que el Alzheimer de aparición tardía, aparece después de los 80 años. Por lo tanto, hay tiempo suficiente para que un patógeno periodontal crónico establecido como lo es P. gingivalis, explore la ruta hematógena para acceder al cerebro como lo describió Singhrao et al. 12 32,47,48,49 Dada la resistencia de P. gingivalis en el hospedero humano, incluso su escasa presencia en el cerebro durante al menos tres décadas sería suficiente para contribuir a un nivel bajo pero persistente de inflamación local.33 

Iliesvki V. et al. realizaron un estudio experimental donde pudieron demostrar neurodegeneración y la formación de Aβ42 extracelular en ratones C57BL/6WT adultos jóvenes, después de la aplicación oral repetida de P. gingivalis. Las características neuropatológicas observadas en este estudio sugieren que la infección por patógenos periodontales crónicos de bajo grado puede resultar en el desarrollo de neuropatología que es consistente con la de enfermedad de Alzheimer.50

blank

Efectos sobre la integridad vascular que precedieron al desarrollo de la patología cerebrovascular en la demencia vascular

La creciente evidencia apoya el importante papel de los factores vasculares en la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, una mayor carga de placas y ovillos neurofibrilares se han descrito en pacientes con lesiones ateroscleróticas graves. 

En el daño endotelial y la aterogénesis, se destacan elementos moleculares como las citocinas y factores de crecimiento (IL-8, la IL-1 y el TNF) que tienen acción mitogénica al estimular la síntesis del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), cuya expresión estimulan in vitro e in vivo a células musculares lisas y en el propio endotelio.51,52,53

La disfunción endotelial desencadena respuestas moleculares y celulares en cascada, que conducen a la formación de la placa de ateroma, se incrementa la permeabilidad del endotelio y adhesividad de leucocitos y plaquetas circulantes, se induce actividad procoagulante en lugar de anticoagulante fisiológica y se altera el equilibrio en la síntesis de moléculas vasoactivas, con predominio de las vasoconstrictoras.51 

La periodontitis puede participar en un evento de aterosclerosis y sus complicaciones. Los periodontopatógenos como P. gingivalis y Streptococcus sanguis aumentan la expresión de proteínas asociadas a la agregación plaquetaria y puede favorecer la formación de placas ateromatosas, formando trombos que pueden causar un evento cerebrovascular.54

Esta hipótesis también es coherente con el hecho de que los pacientes con arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) presentan un mayor riesgo y prevalencia de la enfermedad periodontal.55

 

La Periodontitis y el Alzheimer

Figura 1. Tomado de Uppoor et al. 56

 

Control de biopelícula dental y enfermedad de Alzheimer

Los pacientes diagnosticados con Alzheimer podrían presentar una peor higiene bucal en comparación con los sujetos sin demencia debido a la ausencia o disminución de la destreza manual para realizar el control mecánico de la biopelícula dental. Además, los pacientes con Alzheimer tienden a presentar incapacidad para asistir a los servicios de atención dental (tartrectomía profesional, instrucciones de higiene bucal). Por lo tanto, la infección periodontal podría aparecer fácilmente en este tipo de pacientes y, como resultado, los dientes pueden perderse rápidamente.57, 58

Con respecto a esto, un estudio ha demostrado que un número significativamente mayor de pacientes con demencia necesita ayuda para cepillarse los dientes en comparación con los sujetos no dementes (58.2 vs. 0.9%, respectivamente). Además, los cuidadores han observado que los pacientes diagnosticados con demencia experimentan muchas dificultades para mantener una higiene bucal correcta (rechazan el cepillado dental, no abren la boca y se les olvida cepillarse los dientes). Después de un año de seguimiento, los pacientes con demencia presentaron niveles de biopelícula significativamente más altos en comparación con los individuos sanos.59

Controlar la biopelícula podría prevenir ambas afecciones. La atención regular del paciente, junto con el tratamiento profesional de la biopelícula supra y subgingival, ayuda a controlar la enfermedad periodontal inflamatoria. 60

A nivel profesional, se recomienda el desbridamiento periodontal completo bajo anestesia local. Además, los agentes quimioterapéuticos pueden usarse como un complemento al desbridamiento mecánico. Estos incluyen fluoruros y gluconato de clorhexidina que contienen dentífricos y enjuagues bucales. En algunos individuos, puede ser necesaria la administración de un coadyuvante local de fármacos y la terapia antimicrobiana sistémica para prevenir la progresión de la enfermedad.60

Además, todos los factores retentivos de biopelícula, como las restauraciones defectuosas y las lesiones cariosas profundas, deben tratarse. Las investigaciones bioquímicas han informado que estas medidas redujeron significativamente los niveles de citocinas proinflamatorias, como IL-1β y prostaglandina (PGE2).60

El conocimiento sobre el papel de la respuesta del hospedero después de la infección con bacterias anaerobias Gram-negativas justifica la aplicación de ciertos agentes moduladores. Los mediadores proinflamatorios destructivos producidos a través de tales reacciones incluyen: PGE2, IL-1, IL-6 y TNF-α, así como especies reactivas de oxígeno y nitrógeno. Se han evaluado varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), fármacos anti citocinas e inhibidores de RAGE para controlar su producción y sus efectos. 61,62

Conclusión

  La periodontitis se debe considerar una inflamación sistémica de bajo grado que está relacionada con el inicio o progreso de otras enfermedades sistémicas, sin embargo, existe la ventaja de que los odontólogos pueden interceder y ayudar al paciente a prevenir o detener la progresión de la enfermedad. 

Tanto la Periodontitis como el Alzheimer son inflamatorias, progresivas y afectan la calidad de vida del paciente, produciendo una discapacidad que les impide desarrollar su vida con normalidad. A pesar de que son pocos los estudios clínicos experimentales que han buscado la relación entre estas dos enfermedades, los resultados, hasta ahora obtenidos, pueden sugerir la existencia de una correlación entre ambas enfermedades. 

Es importante difundir la información entre profesionales de la salud y pacientes que así como tienen su control médico también es importante el control odontológico en atención al paciente mayor y que, a estos últimos, se les incentive a mantener controlados sus factores de riesgo, promoviendo la salud general y periodontal, siendo necesaria  la ayuda de  una persona  que se encargue de los cuidados del adulto mayor , que deberá estar entrenada para realizar las técnicas de higiene oral, implementando el uso de hilo dental,  cepillos interdentales, enjuagues y  colutorios así como también el uso de otros accesorios.

Referencias

  1. Papapanou P, Sanz M, Buduneli N, Dietrich T, Feres M, Fine D, et al. Periodontitis: Consensus report of workgroup 2 of the 2017 World Workshop on the Classification of Periodontal and Peri‐Implant Diseases and Conditions. Journal of periodontology. 2018; 89: S173-S182.
  2. Kamer A, Craig R, Dasanayake A, Brys M, Glodzik-Sobanska L, De Leon M. Inflammation and Alzheimer’s disease: possible role of periodontal diseases. Alzheimers Dement 2008; 4: 242-250.
  3. Cerajewska T, Davies M, West N. Periodontitis: a potential risk factor for Alzheimer’s disease. Br Dent J. 2015; 218(1): 29-34.
  4. Bertogliat M, Morris‐Blanco K, Vemuganti R. Epigenetic mechanisms of neurodegenerative diseases and acute brain injury. Neurochem. Int. 2019.
  5. Du, X.; Wang, X.; Geng, M. Alzheimer’s disease hypothesis and related therapies. Translate. Neurodegener. 2018; 7(2).
  6. Kumar A, Singh A, Ekavali N. A review on Alzheimer’s disease pathophysiology and its management: an update. Pharmacol. Rep. 2015; 67(2): 195-203.
  7. Rafii M, Aisen P. Recent developments in Alzheimer’s disease therapeutics. BMC Med. 2009; 19:7.
  8. Galimberti D, Scarpini E. Progress in Alzheimer’s disease research in the last year. J Neurol 2013; 260: 1936-1941.  
  9. Ferri C, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Alzheimer’s Disease International. Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet. 2005; 366: 2112-7.
  10. Roberts J, Tersegno S. Estimating and disclosing the risk of developing Alzheimer’s disease: challenges, controversies and future directions. Future Neurol 2010; 5: 501-17. 
  11. Xu W, Tan L, Wang H, Jiang T, Tan M, Tan L, et al. Meta-analysis of modifiable risk factors for Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86: 1299-1306.
  12. Eke P, Dye B, Wei L, Slade G, Thornton-Evans G, Borgnakke W, et al. Update on Prevalence of Periodontitis in Adults in the United States: NHANES 2009 to 2012. J Periodontol. 2015; 86(5): 611-22.
  13. Serrano-Pozo A, Frosch M, Masliah E, Hyman B. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1.
  14. Schneider J, Arvanitakis Z, Leurgans S, Bennett D. The neuropathology of probable Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol 2009; 66: 200- 208.
  15. Rogers J. The inflammatory response in Alzheimer’s disease. J Periodontol. 2008;79(8 Suppl):1535-1543.
  16. Stewart R, Sabbah W, Tsakos G, D’Aiuto F, Watt R. Oral health and cognitive function in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Psychosom Med 2008; 70: 936-941.
  17. Leira Y, Domínguez C, Seoane J, Seoane-Romero J, Pías-Peleteiro J, Takkouche B, et al. Is Periodontal Disease Associated with Alzheimer’s Disease? A Systematic Review with Meta-Analysis. Neuroepidemiology. 2017;48(1-2):21-31.
  18. Budson A, Solomon P: New criteria for Alzheimer disease and mild cognitive impairment: implications for the practicing clinician. Neurologist. 2012; 18(6): 356-63.
  19. Weller J, Budson A. Current understanding of Alzheimer’s disease diagnosis and treatment. F1000 Faculty Reviews 2018;7.
  20. Mossello E, Ballini E. Management of patients with Alzheimer’s disease: pharmacological treatment and quality of life. Ther Adv Chronic Dis. 2012; 3(4): 183-93.
  21. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole G, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000;21(3):383-421.
  22. Barnes D, Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence. Lancet Neurol 2011; 10: 819-28.
  23. Watts A, Crimmins E, Gatz M. Inflammation as a potential mediator for the association between periodontal disease and Alzheimer’s disease. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4: 865-876.
  24. Riviere G, Riviere K, Smith K. Molecular and immunological evidence of oral Treponema in the human brain and their association with Alzheimer’s disease. Oral Microbiol Immunol. 2002;17:113-8. 
  25.  Poole S, Singhrao S, Kesavalu L, Cutis M, Crean S. Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer’s disease brain tissue. J Alzheimers Dis. 2013;36(4):655–77.
  26. Foschi F, Izard J, Sasaki H, Sambri V, Prati C, Muller R, et al. Treponema denticola in disseminating endodontic infections. J Dent Res. 2006;85:761-5.
  27. Abbayya K, Puthanakar N, Naduwinmani S, Chidambar Y. Association between Periodontitis and Alzheimer ‘s Disease. N Am J Med Sci. 2015;7(6):241-246.
  28. Bielecka E, Scavenius C, Kantyka T, Jusko M, Mizgalska D, Peptidyl arginine deiminase from Porphyromonas gingivalis abolishes anaphylatoxin C5a activity. J Biol Chem. 2014;289(47):32481-32487.
  29. Veith P, Talbo G, Snakeskin, Dashper S, Moore C, Paolini R, Reynolds E., Major outer membrane proteins and proteolytic processing of RgpA and Kgp of Porphyromonas gingivalis W50 Biochem J.  2002;363(1):105-115.
  30. Veith P, Talbo G, Slakeski N, Dashper S, Moore C, Paolini R, Reynolds E., Major outer membrane proteins and proteolytic processing of RgpA and Kgp of Porphyromonas gingivalis W50 Biochem J.  2002;363(1):105-115.
  31. Slaney J, Gallagher A, Aduse-Opoku J, Pell K, Curtis M. Mechanisms of resistance of Porphyromonas gingivalis to killing by serum complement. Infect Immun. 2006;74(9):5352-5361.
  32. Belstrøm D, Holmstrup P, Damgaard C. Borch T, Skjødt M, Bendtzen K, Nielsen C, The atherogenic bacterium Porphyromonas gingivalis evades circulating phagocytes by adhering to erythrocytes. Infect Immun. 2011;79(4):1559-1565.
  33. Singhrao S, Harding A, Poole S, Kesavalu L, Crean S. (2015). Porphyromonas gingivalis Periodontal Infection and Its Putative Links with Alzheimer’s Disease. Mediators Inflamm. 2015; 137357.
  34. D’Aiuto F, Parkar M, Andreou G, Suvan J, Brett P, Ready D, Tonetti M. Periodontitis and systemic inflammation: control of the local infection is associated with a reduction in serum inflammatory markers. J Dent Res 2004;   83:   156-160.
  35. Kamer R, Craig R, Pirraglia E, Dasanayake A, Norman R, Boylan R, et. al. TNF-α and antibodies to periodontal bacteria discriminate between Alzheimer’s disease patients and normal subjects. J. Neuroimmunol. 2009; 216, 92-97.
  36. Olsen I, Taubman M, Singhrao S. Porphyromonas gingivalis suppresses adaptive immunity in periodontitis, atherosclerosis and Alzheimer’s disease. J. Oral Microbiol. 2016;  22:33029.
  37. Sparks S, Steffen M, Smith C, Jicha G, Ebersole J, Abner E, et al. Serum antibodies to periodontal pathogens are a risk factor for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2012; 8(3):196-203.
  38. Von Bernhardi R, Eugenín J. Microglial reactivity to beta-amyloid is modulated by astrocytes and proinflammatory factors. Brain Res. 2004;1025(1-2):186-193.
  39. Lim S, Rodriguez C, Kitazawa M. Infection, systemic inflammation, and Alzheimer’s disease. Microbes Infect. 2015;17(8):549-556. 
  40. Guo Q, Li H, Cole A, Hur J-Y, Li Y, Hui Zheng H. Modeling Alzheimer’s disease in mice without mutant protein overexpression: cooperative and independent effects of Aβ and tau. PLoS ONE. 2013;8(11).
  41. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole G, et al. Inflammation and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2000;21(3):383-421. 
  42. Hanisch U. Microglia as a source and target of cytokines. Glia. 2002;40(2):140-155.
  43. Laflamme N, Rivest S. Toll-like receptor 4: the missing link of the cerebral innate immune response triggered by circulating gram-negative bacterial cell wall components. FASEB J. 2001;15(1):155-163.
  44. Qin L, Li G, Qian X, Liu Y, Wu X, Liu B, et al. Interactive role of the toll-like receptor 4 and reactive oxygen species in LPS-induced microglia activation. Glia. 2005;52(1):78-84.
  45. Querfurth H, LaFerla F. Alzheimer’s disease [published correction appears in N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):588]. N Engl J Med. 2010;362(4):329-344. 
  46. Stein P, Desrosiers M, Donegan S, Yepes J, Kryscio R. Tooth loss, dementia and neuropathology in the Nun study. J Am Dent Assoc. 2007;138(10):1314-1382.
  47. Slots J, Genco R. Black-pigmented Bacteroides species, Capnocytophaga species, and Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease: virulence factors in colonization, survival, and tissue destruction. J Dent Res. 1984;63(3):412-421.
  48. Slots J, Listgarten M. Bacteroides gingivalis, Bacteroides intermedius and Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal diseases. J Clin Periodontol. 1988;15(2):85-93.
  49. Singhrao S, Harding A, Simmons T, Robinson S, Kesavalu L, Crean S. Oral inflammation, tooth loss, risk factors, and association with progression of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2014;42(3):723-737.
  50. Ilievski V, Zuchowska P, Green S, Toth P, Ragozzino M, Le K, et al. Chronic oral application of a periodontal pathogen results in brain inflammation, neurodegeneration and amyloid beta production in wild type mice. PLoS ONE. 2018;13(10).
  51. Gil R, Gil N. Factores de riesgo del ictus isquémico. Factores de riesgo convencionales. Rev Neurol. 2000;31(4):314-23.
  52. Álvaro L, Freijo M, Sádaba F. Mecanismos inflamatorios, arteriosclerosis e ictus isquémicos: datos de interés clínico y perspectivas. Rev Neurol. 2002;35(5):452-62.
  53. Klokkevold P, Mealey B. Influence of Systemic Conditions on the Periodontium. In: Newman M, Takei H, klokkevold P, Carranza F. Carranza’s Clinical Periodontology. China: Elsevier; 2012. p. 304-19.
  54. Leira Y, Blanco M, Blanco J, Castillo J. Asociación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad cerebrovascular. Revisión de la bibliografía.  Rev Neurol. 2015;61(1):29-38.
  55. Luna E, Aguirre D, García G, Lopera F. Enfermedad periodontal como signo clínico precoz de la arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL). Rev Neurol. 2009;49:520-3.
  56. Uppoor A, Lohi H, Nayak D. Periodontitis and Alzheimer’s disease: oral systemic link still on the rise?. Gerodontology. 2013;30(3):239-242.
  57. Ghezzi E, Ship J. Dementia and oral health. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000;89(1):2-5.
  58. Henriksen B, Engedal K, Axéll T. Cognitive impairment is associated with poor oral health in individuals in long-term care. Oral Health Prev Dent. 2005;3(4):203-207.
  59. Chalmers J, Carter K, Spencer A. Oral diseases and conditions in community-living older adults with and without dementia. Spec Care Dentist. 2003;23(1):7-17. 
  60. Drisko C. Nonsurgical periodontal therapy. Periodontol 2000. 2001;25:77-88.
  61. Renvert S, Persson R, Persson G. Tooth loss and periodontitis in older individuals: results from the Swedish National Study on Aging and Care. J Periodontol. 2013; 84(8): 1134-44. 
  62. Cudaback E, Jorstad N, Yang Y, Montine T, Keene C. Therapeutic implications of the prostaglandin pathway in Alzheimer’s disease. Biochem Pharmacol. 2014;88(4):565-572.

Otros artículos relacionados

Comentarios